Χολλαγγειοκαρκίνωμα

Τι είναι;

Το χολαγγειοκαρκίνωμα είναι ο καρκίνος των χοληφόρων. Μπορεί να προέρχεται από κάθε σημείο του χοληφόρου δένδρου, από τα μικρά ενδοηπατικά χοληφόρα μέχρι τον κοινό χοληδόχο πόρο.

Ταξινομείται ανάλογα με την εντόπισή του και κατά σειρά συχνότητας  σε περιπυλαίο (όγκο Klatskin) που εντοπίζεται στο άνω τριτημόριο του χοληδόχου πόρου και μπορεί να επεκτείνεται στους ηπατικούς, σε εξωηπατικό που εντοπίζεται στο μέσο και κάτω τριτημόριο του χοληδόχου πόρου και σε ενδοηπατικό που είναι σπανιότερο.

holaggeiokarkinoma-02 holaggeiokarkinoma-01

Ταξινόμηση

Το χολαγγειοκαρκίνωμα παραδοσιακά ταξινομείται ανατομικά είτε σαν ενδοηπατικό είτε εξωηπατικό με την εξωηπατική νόσο να ταξινομείται περαιτέρω σαν εγγύς και περιφερική.

Επιδημιολογία

Το χολαγγειοκαρκίνωμα, συνολικά, αποτελεί περίπου το 3% όλων των γαστροεντερικών καρκίνων. Ο εξωηπατικός καρκίνος των χοληφόρων είναι σχετικά σπάνιος όγκος με συχνότητα που κυμαίνεται από 0,01% ως 0,2%. Η αναφερόμενη συχνότητα στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι περίπου 1 έως 2 περιπτώσεις ανά 100.000 ασθενείς. Η νόσος εμφανίζεται συχνότερα  κατά την 5η και 6η δεκαετία της ζωής και υπάρχει μία μικρή υπεροχή στους άνδρες.

Η νόσος του περιφερικού χοληδόχου πόρου να αποτελεί περίπου το 20% έως 30% όλων των χολαγγειοκαρκινωμάτων. Η πιθανότητα ανάπτυξης περιφερικού χολαγγειοκαρκινώματος αυξάνεται με την ηλικία, με αιχμή στην 7η δεκαετία. Επίσης τείνει να παρουσιάζει μια μικρή υπεροχή των ανδρών.

Παθολογοανατομικά γνωρίσματα

Μικροσκοπικά, η μεγάλη πλειοψηφία (95% – 97%) των καρκίνων των χοληφόρων είναι αδενοκαρκινώματα. Είναι χαρακτηριστικά καλά διαφοροποιημένα.

Μακροσκοπικά, διαιρούνται σε τρεις τύπους: σκληρυντικός, οζώδης και θηλώδης.

Το χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών συνήθως αναπτύσσεται αργά, όμως σε μερικούς ασθενείς παρατηρείται ταχεία ανάπτυξη. Σύνηθες εύρημα αποτελεί η εξάπλωση του όγκου με διήθηση των γύρω ιστών και διήθηση των κλάδων της πυλαίας φλέβας καθώς επίσης και της ηπατικής αρτηρίας. Επίσης ανευρίσκεται συχνά διήθηση του παρακείμενου ήπατος. Διογκωμένοι λεμφαδένες ανευρίσκονται σε ποσοστό 30% έως 50%, ενώ αιματογενής διασπορά σε πνεύμονες, νεφρά, οστά, ή εγκέφαλος είναι σπάνια.

Αιτιολογία

Αν και η αιτιολογία του χολαγγειοκαρκινώματος δεν είναι ακριβώς γνωστή, αναφέρεται ότι η χρόνια φλεγμονή του χοληφόρου συστήματος ή η έκθεση σε τοξικές ουσίες που συγκεντρώνονται στη χολή μπορεί να οδηγήσουν σε βλάβη του DNA στα επιθηλιακά κύτταρα των χοληφόρων με επακόλουθο την ανάπτυξη κακοήθειας.

Παράγοντες κινδύνου

Όπως και σε άλλα καρκινώματα, το χολαγγειοκαρκίνωμα συνδέεται με καταστάσεις που τραυματίζουν άμεσα ή οδηγούν στην χρόνια φλεγμονή του  επιθηλίου των χοληφόρων πόρων, το οποίο οδηγεί σε μια αντισταθμιστική αύξηση της  μιτωτικής δραστηριότητας των χολαγγειοκυττάρων και την επακόλουθη αύξηση στην πιθανότητα μετάλλαξης. Γενικά, αυτές οι βλάβες μπορεί να είναι επίκτητες (πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, χρόνια λιθιασική νόσο), συγγενείς (χοληδόχες κύστεις, νόσο Caroli), μολυσματικές (σαλμονέλλα typhi, sinensis Clonorchis, viverrini Opisthorchis, ηπατίτιδα C) ή από χημικές ουσίες (κάπνισμα, thorotrast, διοξίνη).

Κλινική εικόνα

Η κλινική διαφορά μεταξύ της ενδο- και εξωηπατικής νόσου είναι βασισμένη στην απόφραξη και την τοπική διήθηση. Γενικά, όσο πιο περιφερικός ο όγκος τόσο πιο σύντομα είναι παρόντα τα κλινικά συμπτώματα υποδηλωτικά της απόφραξης.

Το ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα τείνει να παρουσιάζεται αργότερα στην πορεία του δεδομένων των πολλαπλάσιων επιλογών παροχέτευσης γύρω από τον όγκο και την ατροφία του αποφραχθέντος παρεγχύματος του ήπατος. Αντιθέτως, η εξωηπατική νόσος τείνει να παρουσιάζεται πολύ νωρίτερα με ανώδυνο ίκτερο, κνησμό, σκοτεινόχρωμα ούρα, και αποχρωματισμένα κόπρανα και δυσαπορρόφηση του λίπους από την ανεπάρκεια των χολικών οξέων. Αυτοί οι ασθενείς παρουσιάζουν κοιλιακή πληρότητα, ενωρίς κορεσμό, ναυτία, ασαφή κοιλιακή δυσφορία, πυρετούς, νυχτερινούς ιδρώτες και απώλεια βάρους.

Οι ασθενείς που έχουν περιφερική απόφραξη των χοληφόρων αναμένονται να έχουν άμεσο υπερχολερυθριναιμία  και ανεβασμένη αλκαλική φωσφατάση. Ανάλογα με τη διάρκεια και τη βαρύτητα της απόφραξης, οι άλλες λειτουργικές δοκιμασίες του ήπατος (λευκωματίνη, χρόνος προθρομβίνης, τρανσαμινάσες) μπορούν να είναι φυσιολογικές. Σε εκείνους τους ασθενείς που έχουν σαν τυχαίο εύρημα ανεβασμένη αλκαλική φωσφατάση, θα πρέπει να ελεγχθούν τα επίπεδα τη γGT. Εάν και η γGT είναι ανεβασμένη στα πλαίσια υψηλής αλκαλικής φωσφατάσης, είναι πιθανή η νόσος των χοληφόρων και πρέπει να οδηγηθούμε σε περαιτέρω έρευνα.

Οι δύο ευρύτατα χρησιμοποιημένοι δείκτες στον ορό για χολαγγειοκαρκίνωμα είναι το αντιγόνο 19-9 (CA) των υδατανθράκων και το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA).

Διαφορική διάγνωση

Το χολαγγειοκαρκίνωμα όταν η εντόπισή του είναι ενδοηπατική θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί από τον πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικό καρκίνο, από ηπατικές μεταστάσεις από άλλους όγκους, από σπάνιους όγκους του ήπατος: κυσταδένωμα, κυσταδενοκαρκίνωμα ήπατος, ηπατική μετάσταση από κυσταδενοκαρκίνωμα ήπατος η ωοθηκών και  το καρκινοειδές. Αλλά και από καλοήθεις στενώσεις των χοληφόρων  σε ασθενείς με  ενδοηπατική λιθίαση  όπως και ιατρογενείς καλοήθεις στενώσεις στα εξωηπατικά χοληφόρα σε ασθενείς που έχουν προηγούμενα υποβληθεί σε χειρουργικές επεμβάσεις σε αυτή τη περιοχή. Στην περίπτωση της εξωηπατικής εντόπισης η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει λεμφαδενικές μεταστάσεις ή λέμφωμα.

Απεικονιστικός έλεγχος

Υπερηχογράφημα (U/S). Είναι η αρχική εξέταση που επιβεβαιώνει τον αποφρακτικό ίκτερο. Με ευκολία φαίνονται τα ενδοηπατικά και εξωηπατικά χοληφόρα. Αν και υπάρχει υψηλή διαγνωστική αξιοπιστία (80-94%) στην διάγνωση της διάτασης των χοληφόρων καθώς και στο ύψος της απόφραξης, είναι μειωμένη η αξιοπιστία στον προσδιορισμό του αιτίου.

holaggeiokarkinoma-03

Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα. Έχει ευαισθησία ίδια με την ERCP και μεγαλύτερη από το U/S  και την CT στην διάγνωση μικρων όγκων. Το κύριο πλεονέκτημα της ενδοσκοπικής υπερηχογραφίας είναι η δυνατότητα που υπάρχει για την λήψη καθοδηγούμενης βιοψίας με βελόνη (FNA) σε ασθενείς με αμφίβολες στενώσεις η σε αυτούς με αρνητικές κυτταρολογικές στην ERCP.

Η πλέον προχωρημένη χρήση των υπερήχων γίνεται με το ενδοαυλικό υπερηχογράφημα που μπορεί να γίνει διαδερμικά η ενδοσκοπικά. Συγκρινόμενη με το ενδοσκοπικό υπέρηχο, έχει πλεονεκτήματα στην διερεύνηση του εγγύς χοληφόρου δένδρου με καλύτερα  αποτελέσματα στην διάγνωση και στην σταδιοποίηση. Η διαγνωστική ακρίβεια έχει αλλάξει από 58% με μόνο την ERCP, σε 90% όταν συνδυάζεται ERCP με ενδοαυλικό U/S.

Αξονική τομογραφία (CT)

holaggeiokarkinoma-04

Μαγνητική τομογραφία (MRI)

holaggeiokarkinoma-04

holaggeiokarkinoma-05

Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET). Σαν αρχική εξέταση μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με γνωστή σκληρυντική χολαγγειίτιδα για να διαπιστωθεί τυχόν κακοήθης στένωση  μεταξύ χρόνιων διάσπαρτων ενδοηπατικών στενώσεων. Το PET είναι χρήσιμη εξέταση για την  διαπίστωση  υποτροπής  μετά  από  χειρουργική επέμβαση.

Άμεση χολαγγειογραφία (ERCP ή PTC). Με την ERCP και την διαδερμική διηπατική χολαγγειογραφία PTC επιτυγχάνεται η άμεση απεικόνιση των χοληφόρων, και έχουμε επακριβή απεικόνιση της μορφολογίας των χοληφόρων. Η επιτυχία της PTC είναι 95% έως 100% των ασθενών με ίκτερο και απόφραξη χοληφόρων ενώ η ERCP έχει 90%.

holaggeiokarkinoma-06

Προεγχειρητική σταδιοποίηση

Η ερωτήσεις του χειρουργού χοληφόρων προς τους ακτινολόγους είναι: 1) η ανατομία της πύλης, 2) η επέκταση του όγκου κατά μήκος των πόρων και ειδικά η επέκταση σε δευτερεύοντα χολαγγεία, 3) η σχέση με τα αγγεία της ηπατικής αρτηρίας, της πυλαίας φλέβας και των δεξιών και αριστερών κλάδων, 4) η παρουσία η απουσία παρεγχυματικής ατροφίας, 5) ο όγκος και το σχήμα του εναπομείναντος ήπατος για να σχεδιαστεί η ηπατεκτομή και 6) η προεγχειρητική αποσυμφόρηση των χοληφόρων και η αγγειακός αποκλεισμός.

Σύστημα σταδιοποίησης

Τρείς τύποι ταξινόμησης έχουν υποδειχθεί:

1. Η σταδιοποίηση που βασίζεται στη μακροσκοπική επέκταση της νόσου στα χοληφόρα ( Bismuth-Corlette)

holaggeiokarkinoma-07

2. Ιστοπαθολογική ταξινόμηση (TNM AJCC/UICC –  JSBS)

Τis Καρκίνος in Situ
Τ1 O όγκος περιορίζεται στον χοληδόχο πόρο.
Τ2 Ο όγκος διηθεί όλο το τοίχωμα του χοληδόχου πόρου
Τ3 Ο όγκος διηθεί το ήπαρ, τη χοληδόχο κύστη, κύριους κλάδους της πυλαίας φλέβας η της ηπατικής αρτηρίας (δεξιά η αριστερά)
Τ4 Ο όγκος διηθεί το κύριο στέλεχος της πυλαίας φλέβας την ηπατική αρτηρία η άλλα γειτονικά όργανα (κόλον, στομάχι 12/λο)
Ν0 Δεν υπάρχουν λεμφαδενικές μεταστάσεις
Ν1 Παρουσία προσβεβλημένων περιοχικών λεμφαδένων
ΜΟ Χωρίς μεταστάσεις
Μ1 Παρουσία μεταστάσεων
Στάδιο 0 T N0 M0
Στάδιο IA T1 N0 M0
Στάδιο IB T2 N0 M0
Στάδιο  IIA T3 N0 M0
Στάδιο IIB T1, T2, T3 N1 M0
Στάδιο III T4 κάθε  N,   M0
Στάδιο IV Κάθε  T κάθε  N, M1

3. Ταξινόμηση που βασίζεται στην επέκταση στα χοληφόρα και την επέκταση στα αγγεία (Gazzaniga and Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)

holaggeiokarkinoma-08

Στάδιο Ι Το νεόπλασμα 2 εκατοστά από την συμβολή με ενδοαυλική διασπορά
Στάδιο ΙΙ Ως  άνω με η με προσβολή των τμηματικών και/η υποτιμητικών κλάδων ενός λοβού και με διήθηση του αντίστοιχου κλάδου της πυλαίας.
Στάδιο ΙΙΙ Ενδο και εξωαυλική διήθηση που εκτείνεται στον δεξιό η αριστερό αγγειακό μίσχο και με επέκταση στον ετερόπλευρο αγγειακό μίσχο
Στάδιο IV Νεόπλασμα του εγγύς τμήματος του χοληδόχου πόρου με ετερόπλευρη η αμφοτερόπλευρη τμηματική διήθηση των χοληφόρων και αμφοτερόπλευρη διήθηση η απόφραξη της πυλαίας


holaggeiokarkinoma-09

 Υπερηχογράφημα ενός ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος στο δεξιό λοβό του ήπατος

holaggeiokarkinoma-10

Μάζα στον δεξιό λοβό του ήπατος

holaggeiokarkinoma-11

Μάζα στο δεξιό λοβό του ήπατος

holaggeiokarkinoma-14 holaggeiokarkinoma-13 holaggeiokarkinoma-12

Τρισδιάστατες εικόνες αξονικής τομογραφίας

Χειρουργική τακτική

Η χειρουργική εξαίρεση επί υγιών ορίων αποτελεί σήμερα την μόνη λύση για την επίτευξη μακροχρόνιας επιβίωσης. Τεράστια είναι επίσης η σημασία του επιμελούς λεμφαδενικού καθαρισμού της πύλης. Περίπου 30% των χολαγγειοκαρκινωμάτων κρίνονται ανεγχείρητα πριν οι ασθενείς οδηγηθούν στο χειρουργείο. Ένα άλλο 30% κρίνεται ανεγχείρητο κατά την λαπαροτομία.

Εάν η αφαίρεση ηπατικού παρεγχύματος αναμένεται να είναι ιδιαίτερα εκτεταμένη, δηλαδή μεγαλύτερη του 80%, είναι δυνατόν να προκληθεί άμεση μετεγχειρητική ηπατική ανεπάρκεια. Τότε μπορεί να χρησιμοποιηθεί προεγχειρητικά ο εμβολισμός της πυλαίας κυκλοφορίας των τμημάτων που θα εξαιρεθούν. Συνέπεια αυτού είναι η υπερτροφία των τμημάτων που θα παραμείνουν και άρα καλύτερη μετεγχειρητική ηπατική λειτουργία. Άλλο πλεονέκτημα του προεγχειρητικού εμβολισμού της πυλαίας είναι ότι δίνεται η ευκαιρία στο ηπατικό παρέγχυμα που θα απομείνει, να προσαρμοστεί προοδευτικά και όχι απότομα στις νέες συνθήκες αυξημένης πίεσης εντός της πυλαίας κυκλοφορίας του και οι οποίες αναπόφευκτα θα προκύψουν από την ευρεία ηπατεκτομή. Έτσι αποφεύγεται τυχόν δυσλειτουργία ή και ανεπάρκεια του ηπατικού κυττάρου που είναι απότοκες της απότομης αύξησης της πίεσης στο σύστημα της πυλαίας. Ο εμβολισμός της πυλαίας γίνεται με διαδερμική διηπατική προσπέλαση. Το κατά πόσο η προεγχειρητική παροχέτευση του χοληφόρου δένδρου συμβάλλει ή όχι σε καλύτερα μετεγχειρητικά αποτελέσματα, εξακολουθεί να αποτελεί ένα αμφιλεγόμενο ζήτημα.

Είδη επεμβάσεων

Τα ενδοηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα αντιμετωπίζονται με λοβεκτομές ή τμηματεκτομές, ανάλογα με το προβεβλημένο τμήμα του ήπατος. Τα καρκινώματα του κατωτέρου χοληδόχου πόρου, επέμβαση εκλογής είναι η Whipple.

Οι επεμβάσεις για τα εγγύς χολαγγειοκαρκινώματα είναι από τις δυσκολότερες στην χειρουργική. Στόχος είναι η εκτομή του χοληδόχου πόρου en bloc με το απαιτούμενο ηπατικό παρέγχυμα, ώστε να εξασφαλισθούν υγιή όρια εκτομής και ο επιμελής λεμφαδενικός καθαρισμός της περιοχής. Συνιστάται από τους περισσοτέρους η en bloc αφαίρεση του κερκοφόρου λοβού μια και συχνά διηθείται από το χολαγγειοκαρκίνωμα χωρίς αυτό να μπορεί να διαπιστωθεί εύκολα προ ή διεγχειρητικά.

Η συνιστώμενη χειρουργική τακτική βάσει της ταξινόμησης κατά Bismuth φαίνεται παρακάτω:

BISMUTH I+II  Εκτομή εξωηπατικών χοληφόρων, λεμφαδενικός καθαρισμός, αποκατάσταση με έλικα Y-Roux
 BISMUTH III  Ότι στο BISMUTH 1+2 με προσθήκη δεξιάς ή αριστερής ηπατεκτομής
 BISMUTH IV  Ότι στα BISMUTH 1, 2, ΙΙΙ + Εκτεταμένη δεξιά ή αριστερή ηπατεκτομή

Η διήθηση των αγγείων των πυλών είναι αρκετά συχνή. Αν είναι μονόπλευρη, γίνεται σύστοιχη λοβεκτομή. Εάν είναι αμφοτερόπλευρη γίνεται προσπάθεια συνεξαίρεσης των αγγείων και αποκατάστασης της αιματικής ροής στο ηπατικό τμήμα που θα παραμείνει. Η αποκατάσταση της χοληφόρου οδού γίνεται με έλικα Υ κατά Roux.

Η εκτομή του ηπατικού παρεγχύματος πέραν της κλασικής μεθόδου, μπορεί να γίνει με μία από τις νέες τεχνικές:

  • Ψαλίδι υπερήχων (Harmonic scalpel)
  • Ηπατοτόμος υπερήχων (Ultrasonic Desiccator, CUSA)
  • Διατομείς δέσμης ύδατος (Water-jet dissectors)
  • Ηπατοτόμοι ραδιοσυχνοτήτων (InLineTM, Habib® 4X)
  • Χρήση αγγειακών STAPLERS
  • Λαπαροσκοπικές ηπατεκτομές

Εάν το χολαγγειοκαρκίνωμα είναι ανεγχείρητο, χρησιμοποιούνται διάφορες παρηγορητικές επεμβάσεις. Οι χειρουργικές παρηγορητικές επεμβάσεις χρησιμοποιούνται σήμερα μόνο εάν το ανεγχείρητο του όγκου αποφασισθεί κατά την διάρκεια της λαπαροτομίας. Αντίθετα, αν το ανεγχείρητο του όγκου είναι εκ των προτέρων γνωστό, προτιμητέα είναι η ενδοσκοπική (stents) ή διαδερμική παροχέτευση.

  • Για τα καρκινώματα του κατωτέρου χοληδόχου πόρου, χρησιμοποιούνται κυρίως η ηπατικονηστιδοστομία ή η χοληδοχονηστιδοστομία.
  • Για τα ανεγχείρητα χολαγγειοκαρκινώματα της περιοχής του διχασμού προτιμάται η ηπατικονηστιδοστομία.

Αποτελέσματα

Οι 5ετείς επιβιώσεις για τα πλήρως εξαιρεθέντα νεοπλάσματα (εκτομές Ro), έχουν ως εξής:

  • Ενδοηπατικά: 40%
  • Εγγύς: 9-18%
  • Άπω: 20-30%

Εάν οι όγκοι είναι ανεγχείρητοι ή οι εκτομές δεν γίνουν επί υγιούς ιστού, η πρόγνωση είναι κάκιστη και δεν επεκτείνεται πέρα των λίγων μηνών.