Καρκίνος της χοληδόχου κύστεως


karkinos-holidohou-kysteos-01

Ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως αντιπροσωπεύει το 80-95% των κακοηθειών των χοληφόρων και αποτελεί την 5η συχνότερη κακοήθεια του γαστρεντερικού συστήματος. Η νόσος χαρακτηρίζεται από ταχεία εξέλιξη και 5ετή επιβίωση της τάξεως του 5-10%.

Προσβάλλει τις γυναίκες 2 με 6 φορές συχνότερα σε σχέση με τους άνδρες. Η συχνότητα της νόσου αυξάνει σταθερά με την ηλικία και συνήθως διαγιγνώσκεται στην 6η με 7η δεκαετία της ζωής.

Η μεγαλύτερη συχνότητα καρκίνου της χοληδόχου κύστεως παρατηρείται σε γυναίκες στο Δελχί και την Ινδία, στην περιοχή των Άνδεων, καθώς και στην Βολιβία και την Χιλή. Στην Ευρώπη οι υψηλότερες συχνότητες παρατηρούνται σε ανατολικές χώρες όπως η Πολωνία, η Τσεχία και η Σλοβακία. Υψηλές επίσης συχνότητες εμφάνισης της νόσου παρατηρούνται στην Ισπανία και σε χώρες της Ασίας όπως η Κορέα και η Ιαπωνία. Οι αξιοσημείωτες γεωγραφικές, εθνικές και πολιτιστικές διαφορές στη συχνότητα του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως υποδηλώνουν  την ύπαρξη γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων που οδηγούν στην ανάπτυξη του.

Αιτιολογία και παράγοντες κινδύνου

karkinos-holidohou-kysteos-02

Η χολολιθίαση αποτελεί τον σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου που ενοχοποιείται για την ανάπτυξη του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως. Μόνο το 0,3-3% των ασθενών με χολολιθίαση αναπτύσσουν τελικά καρκίνο όπως επίσης σε ένα ποσοστό 20% των ασθενών με καρκίνο δεν συνυπάρχει χολολιθίαση.

Στο 17% των ασθενών με καρκίνο στην χοληδόχο κύστη υπάρχει μία συγγενής ανωμαλία, η ανώμαλη συμβολή χοληδόχου και παγκρεατικού πόρου. Στην ανώμαλη συμβολή χοληδόχου και παγκρεατικού πόρου, οι δύο πόροι συνδέονται πριν καταλήξουν στο τοίχωμα του δωδεκαδακτύλου με αποτέλεσμα να παλινδρομεί το παγκρεατικό υγρό μέσα στη χοληδόχο κύστη και σε συνδυασμό με τη στάση χολής να επιτείνεται η φλεγμονή του τοιχώματος της χοληδόχου κύστεως.

Η πορσελανοειδής χοληδόχος κύστη είναι η εύθρυπτη χοληδόχος κύστη που παρουσιάζει εξέρυθρο αποχρωματισμό λόγω της εκτεταμένης ασβεστοποίησης του τοιχώματος της και έχει συσχετιστεί με καρκίνο σε ποσοστό 12,5-62% των ασθενών.

Οι πολύποδες της χοληδόχου κύστεως αποτελούν έναν ακόμα σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την δημιουργία καρκίνου. Πολύποδες διαμέτρου 10-15mm αναπτύσσουν κακοήθεια σε ποσοστό 45-67%, ενώ πολύποδες με διάμετρο μικρότερη των 10 mm παρουσιάζουν κακοήθεια σε ποσοστό 3,7%.

Άλλοι παράγοντες κινδύνου είναι η παχυσαρκία, τα ενδογενή και εξωγενή οιστρογόνα, η εγκυμοσύνη, η χρόνια φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, η οικογενής πολυποδίαση, το σύνδρομο Mirizzi, βακτηριακές λοιμώξεις, λοιμώξεις από Σαλμονέλλα, χολοκυστοεντερικά συρίγγια καθώς και η δράση διαφόρων καρκινογόνων (αζωτουλένιο, νιτροζαμίνες, βιομηχανία υφασμάτων, χημικών, χαρτιού).

karkinos-holidohou-kysteos-03

karkinos-holidohou-kysteos-04

Ιστολογικοί τύποι

Ο συχνότερος ιστολογικός τύπος είναι το αδενοκαρκίνωμα (80-95%) το οποίο μπορεί να είναι θηλώδες, σωληνώδες, βλεννώδες ή τύπου signet cells. Συνήθως διαγιγνώσκεται τη 7η δεκαετία της ζωής και συνδυάζεται με χολολιθίαση σε ποσοστό 70-90%. Άλλοι τύποι είναι το αδιαφοροποίητο καρκίνωμα (2-7%), το πλακώδες (1-6%) και το αδενοπλακώδες (1-4%). Το πλακώδες παρουσιάζει χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με το αδενοκαρκίνωμα και εμφανίζεται συνήθως στην 4η με 6η δεκαετία της ζωής. Αναπτύσσεται ταχέως, δίνει γρήγορα μεταστάσεις και επεκτείνεται κατά συνέχεια ιστού διηθώντας το ήπαρ και γειτονικά όργανα. Εμφανίζονται και σπανιότεροι ιστολογικοί τύποι όπως το καρκινοειδές, το μικροκυτταρικό καρκίνωμα, το κακόηθες μελάνωμα, το λέμφωμα και το σάρκωμα.

Οι θηλώδεις όγκοι είναι συνήθως υψηλής διαφοροποίησης και έχουν καλύτερη πρόγνωση ενώ η περισσότεροι όγκοι της χοληδόχου κύστεως είναι χαμηλής διαφοροποίησης με κακή πρόγνωση.

Μηχανισμός μετάδοσης

Ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως μπορεί να μεταδοθεί με τις εξής οδούς:

  1. Λεμφογενώς (54-64%)
  2. Αιματογενώς (15%)
  3. Νευρογενώς (25-35%)
  4. Ενδοπορικά
  5. Κατά συνέχεια ιστού
  6. Ενδοπεριτοναϊκά
  7. Εμφύτευση σε σημεία προηγηθείσας βιοψίας και σε χειρουργικά τραύματα

Κλινική εικόνα

Ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως παραμένει κατά κανόνα ασυμπτωματικός για μεγάλο χρονικό διάστημα και η διάγνωση τίθεται συνήθως μετά από χολοκυστεκτομή για χολολιθίαση ή χολοκυστίτιδα. Η νόσος αποτελεί τυχαίο εύρημα σε ποσοστό 0,3-1% των χολοκυστεκτομών που πραγματοποιούνται και η διάγνωση τίθεται με την ιστολογική εκτίμηση του παρασκευάσματος. Το ποσοστό αυτό αυξάνεται στις περιοχές με την μεγαλύτερη επίπτωση της νόσου στο 5-7%. Η προεγχειρητική διάγνωση σε αυτό το στάδιο θεωρείται αδύνατη, ενώ η διεγχειρητική εκτίμηση των ευρημάτων διακρίνεται από ευαισθησία και ειδικότητα 79% και 93% αντίστοιχα. Όταν έχει συμπτώματα συνήθως παρουσιάζεται ως κολικός χοληφόρων ή ως χρόνια χολοκυστίτιδα. Συχνή είναι η παρουσία ενός σταθερού άλγους στο δεξιό υποχόνδριο σε συνδυασμό με απώλεια βάρους  και ανορεξία. Η απώλεια βάρους ,η ανορεξία και ο ίκτερος είναι συμπτώματα που κατά κανόνα υποδηλώνουν προχωρημένη νόσο. Η παρουσία ψηλαφητής μάζας υποδηλώνει κατά κανόνα την παρουσία μη εξαιρέσιμης νόσου. Είναι δυνατό να εκδηλωθεί ως απόφραξη ή αιμορραγία πεπτικού. Όλα αυτά τα συμπτώματα μπορούν να χωριστούν σε πέντε κλινικά σύνδρομα με τα οποία και εμφανίζεται ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως:

  • Οξεία χολοκυστίτιδα, συνήθως σε πρώιμο στάδιο της νόσου με αποτέλεσμα να έχει καλύτερη πρόγνωση
  • Χρόνια χολοκυστίτιδα
  • Νόσος χοληφόρων, οπότε υπάρχει άλγος δεξιού υποχονδρίου το οποίο μπορεί να συνδυάζεται με αδυναμία, ίκτερο, απώλεια βάρους
  • Κακοήθης νόσος εκτός των χοληφόρων, όταν υπάρχει διήθηση γειτονικών οργάνων
  • Καλοήθεις εκδηλώσεις εκτός των χοληφόρων, όπως αιμορραγία ή απόφραξη πεπτικού

Διάγνωση

Αιματολογικές εξετάσεις. Είναι κατά κανόνα μη ειδικές και επηρεάζονται συνήθως σε προχωρημένα στάδια της νόσου.

Απεικονιστικές εξετάσεις

Υπερηχογράφημα κοιλίας (US)

Αξονική τομογραφία (CT): Υπερτερεί του υπερηχογραφήματος ιδιαίτερα στα πρώτα στάδια της νόσου.

Μαγνητική τομογραφία (ΜRI): Δεν υπερτερεί της αξονικής τομογραφίας στη διάγνωση της νόσου και στη  εκτίμηση των μεταστατικών εστιών. Η προσθήκη  μαγνητικής αγγειογραφίας προσδιορίζει την έκταση της αγγειακής διήθησης και συμβάλλει στην εκτίμηση της εξαιρεσιμότητας του όγκου.

Χολαγγειογραφία : είναι χρήσιμη σε απόφραξη των χοληφόρων οδών.

Flouorodeoxyglycose Positron Emition Tomography (PET): Δεν έχει χρησιμοποιηθεί στον καρκίνο της χοληδόχου κύστεως λόγω της σπανιότητας της νόσου. Έχει όμως αναφερθεί σε μικρές μελέτες οι οποίες αναφέρουν πολύ καλά ποσοστά ευαισθησίας και ειδικότητας.

Λαπαροσκόπηση: Συμβάλλει στην απεικονιστική και ιστολογική επιβεβαίωση της νόσου, εκτιμά την έκταση των διηθήσεων και την παρουσία μικροσκοπικών εμφυτεύσεων και αποτρέπει συχνά την εκτέλεση μιας περιττής λαπαροτομίας.

karkinos-holidohou-kysteos-05

karkinos-holidohou-kysteos-06

karkinos-holidohou-kysteos-07karkinos-holidohou-kysteos-08

Σταδιοποίηση

American Joint Committee on Cancer TNM System 6th Edition

karkinos-holidohou-kysteos-09

Πρωτοπαθής όγκος (Τ)

  • Τx    δεν μπορεί να εκτιμηθεί
  • Τ0    καμία ένδειξη του πρωτοπαθούς όγκου
  • Τis   καρκίνωμα in situ
  • T1    ο όγκος διηθεί τον βλεννογόνο ή τον μυϊκό χιτώνα
  •         Τ1a  διηθεί τον βλεννογόνο
  •         T1b διηθεί τον μυϊκό χιτώνα
  • Τ2    διηθεί τον περιμυϊκό συνδετικό ιστό, χωρίς επέκταση στον ορογόνο ή το ήπαρ
  • Τ3  ο όγκος διηθεί τον ορογόνο ή/και  το ήπαρ ή/και κάποιο γειτονικό όργανο (στόμαχος, 12δάκτυλο, κόλον, πάγκρεας, επίπλουν, εξωηπατικά χοληφόρα)
  • Τ4  ο όγκος διηθεί την πυλαία φλέβα ή την ηπατική αρτηρία ή διηθεί πολλαπλά όργανα

Επιχώριοι λεμφαδένες (Ν)

  • Nx  δεν μπορούν να εκτιμηθούν
  • Νο  δεν παρατηρούνται μεταστάσεις στους λεμφαδένες
  • Ν1 μεταστάσεις στους επιχώριους λεμφαδένες (κυστικού, χοληδόχου, πυλαίοι, περιπαγκρεατικοί, κοινής ηπατικής, άνω μεσεντερίου)

Απομακρυσμένες μεταστάσεις (Μ)

  • Μx  δεν μπορούν να εκτιμηθούν
  • Mo  δεν παρατηρούνται απομακρυσμένες μεταστάσεις
  • Μ1  μεταστάσεις σε απομακρυσμένα όργανα

TNM 6th Edition

0 Tis No Mo
ΙΑ T1 No Mo
ΙΒ T2 No Mo
ΙΙΑ T3 No Mo
ΙΙΒ T1-3 N1 Mo
ΙΙΙ T4 Nx Mo
ΙV Tx Nx M1

Χειρουργική αντιμετώπιση

karkinos-holidohou-kysteos-10

Στάδιο Ι (Τ1a, Τ1b). Σε ασθενείς με κακοήθεια που περιορίζεται στο βλεννογόνο ή και το μυϊκό χιτώνα του τοιχώματος της χοληδόχου κύστης, η διάγνωση συνήθως γίνεται τυχαία στο εγχειρητικό παρασκεύασμα της λαπαροσκοπικής χολοκυστεκτομής, που εκτελέσθηκε λόγω της χολολιθίασης. Οι ασθενείς αυτοί έχουν ποσοστά πενταετούς επιβίωσης 100 και 85% αντιστοίχως και ως εκ τούτου η λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή στην οποία έχουν ήδη υποβληθεί θεωρείται από σχεδόν όλους επαρκής θεραπεία. Σημαντικό ρόλο στη διασπορά της νόσου παίζει η διάνοιξη της χοληδόχου κύστης με τοπική διάχυση της χολής κατά τη διάρκεια της εγχείρησης, που συνοδεύεται από σημαντική μείωση των ποσοστών πενταετούς επιβίωσης ακόμα και για ασθενείς πρώιμου παθολογικού σταδίου. Για το λόγο αυτό, επί υποψίας καρκίνου της χοληδόχου κύστης συνιστάται η εκτέλεση ανοικτής χολοκυστεκτομής για την ελαχιστοποίηση της πιθανότητας διάνοιξης της χοληδόχου κύστης και διασποράς της νόσου.

Στάδια ΙΙ, ΙΙΙ. Η διήθηση του τοιχώματος της χοληδόχου κύστης πέραν του μυϊκού χιτώνα συνοδεύεται από αυξημένη πιθανότητα λεμφαγγειακής διασποράς. Όγκοι Τ2 εμφανίζουν λεμφαδενικές μεταστάσεις με συχνότητα 33%, όγκοι Τ3 με συχνότητα 58% και όγκοι Τ4 έχουν θετικούς λεμφαδένες στο 69% των περιπτώσεων. Στις περιπτώσεις ασθενών με νόσο σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ, η κατάλληλη χειρουργική θεραπεία είναι η εκτεταμένη (ριζική) χολοκυστεκτομή, που περιλαμβάνει και λεμφαδενικό καθαρισμό του ηπατοδωδεκαδακτυλικού συνδέσμου, με εκτομή του κυστικού και του χοληδόχου πόρου, καθαρισμό των οπισθοπαγκρεατικών λεμφαδένων καθώς και των λεμφαδένων του αλληρείου τρίποδα. Επειδή τις περισσότερες φορές υπάρχει επέκταση της νόσου στο ηπατικό παρέγχυμα πλησίον της κοίτης της χοληδόχου κύστης, η ριζική χολοκυστεκτομή περιλαμβάνει την εκτομή en bloc με τη χοληδόχο κύστη και υγιούς ηπατικού παρεγχύματος πάχους 3-4 εκατοστών. Η en bloc εκτομή με υγιή όρια, μπορεί να επιτευχθεί είτε με μη ανατομική εκτομή για μικρότερους όγκους είτε με ανατομική κεντρική ηπατεκτομή για μεγαλύτερους όγκους.

Παρηγορητική αντιμετώπιση

Α. Διαδερμική παροχέτευση  χοληφόρων και  τοποθέτηση μεταλλικών ενδοπροθέσεων

Ενδείξεις διαδερμικής παροχέτευσης χοληφόρων

  • Αποφρακτικός ίκτερος
  • Χολαγγειίτιδα
  • Ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία – χημειοεμβολισμός
  • Στένωση χολοπεπτικής αναστόμωσης

Η διαδερμική παροχέτευση και  τοποθέτηση μεταλλικών ενδοπροθέσεων στα χοληφόρα είναι μέθοδος ασφαλής – χαμηλό ποσοστό επιπλοκών και μηδενική θνητότητα – και ιδιαίτερα αποτελεσματική – υψηλά ποσοστά επιτυχούς προσπέλασης και κλινικού αποτελέσματος – για την αντιμετώπιση της απόφραξης των χοληφόρων, κακοήθους ή και καλοήθους αιτιολογίας.

Β. Διαδερμική χολοκυστοστομία

Η διαδερμική χολοκυστοστομία είναι μία προσωρινή εναλλακτική μέθοδος της χολοκυστεκτομής στην ομάδα ασθενών υψηλού κινδύνου, η οποία επιτρέπει την σταθεροποίηση των ασθενών, έτσι ώστε να είναι δυνατός ο επόμενος κατάλληλος θεραπευτικός προγραμματισμός (ανοιχτή ή λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή σε δεύτερο χρόνο). Έχει χαμηλότερη νοσηρότητα και θνησιμότητα και είναι απλή, ασφαλής και αποτελεσματική μέθοδος

Γ. Χημειοεμβολισμός

Ο χημειοεμβολισμός αποτελεί μέθοδο σκοπευμένης έγχυσης χημειοθεραπευτικών και εμβολικών ουσιών σε συγκεκριμένα όργανα στόχους, με πλέον σύνηθες το ήπαρ. Η λογική της μεθόδου έγκειται στην συγκριτικά πολλή μεγαλύτερη ποσότητα δραστικής ουσίας πού φθάνει στο στόχο μετά τον υπερεκλεκτικό καθετηριασμό της ηπατικής αρτηρίας σε σχέση με την χορήγηση μέσω της φλέβας και ταυτόχρονα την μειωμένη πιθανότητα συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών, καθώς και την πρόκληση ισχαιμίας των όγκων, που ακολουθεί  την έγχυση των εμβολικών υλικών.

Δ.  Προεγχειρητικός διαδερμικός καθετηριασμός και εμβολισμός κλάδου της πυλαίας φλέβας

Ο εμβολισμός της πυλαίας φλέβας αποτελεί αποδεκτή και χρήσιμη μέθοδο στην προεγχειρητική θεραπεία των ασθενών που έχουν επιλεγεί για εκτομή μεγάλου τμήματος του ήπατος (συχνότερα λόγω χωροκατακτητικής εξεργασίας). Βασίζεται στην αναγεννητική ικανότητα του ήπατος και χρησιμοποιείται για την πρόκληση επιλεκτικής υπερτροφίας του υγιούς ηπατικού παρεγχύματος. Ο διαδερμικός εμβολισμός της πυλαίας φλέβας είναι ασφαλής και αποτελεσματική μέθοδος για την επιλεκτική υπερτροφία του υγιούς ηπατικού παρεγχύματος και πραγματοποιείται προεγχειρητικά σε ασθενείς που θα υποβληθούν σε εκτεταμένη ηπατεκτομή.